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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

真金白银花样“留人”“逆向招工”提前破局******

　　春节将至，一场没有硝烟的“招人”“留人”大战已在佛山企业悄然打响。广州日报全媒体记者了解到，春节前多家佛企纷纷发放坚守岗位奖、返职补贴、路费补贴等稳岗礼包，用真金白银留人留工。更有佛企已率先跨省“逆向招工”，提前打响了招工“第一枪”。春节后，过百场现场招聘将在佛山紧锣密鼓地开展，预计对外发布超2万个就业岗位。

　　文/广州日报全媒体记者冯嘉敏 通讯员麦恺文

　　订单排到4月

　　多家佛企率先跨省“逆向招工”

　　新年伊始，总部位于佛山顺德的家电企业格兰仕开启了“开年就是冲刺”的模式，目前该公司的外贸订单已经排到了4月份。其中，微蒸烤产品、洗碗机等健康家电产品依然是订单主力，带空气炸功能型的微波炉也成为订单的新增长点。

　　为了确保满足国内外市场需求，保障高效供应，在今年春节更大规模的工人“返乡潮”到来之际，2022年12月，格兰仕率先在全国“逆向招工”，参与广东人社部门组织的招聘活动，奔赴广西贺州跨省区对接用工，同时也在茂名、肇庆等地开启前期招聘宣传活动，提前打响招工“第一枪”。

　　“为了让更多务工人员及时、 全面了解企业信息，我们的招聘专项工作组直接下沉到乡镇一级，在广西劳务输出密集区域展开招聘宣传，形式包括与当地村委建群联动、招聘宣讲，由企业相关工作人员一对一解答。”相关工作负责人表示，春节后，格兰仕还将全面启动2023年大招聘工作，面向社会推出数十种技工岗位，首批计划招收5300人。

　　多家佛山企业也纷纷“抢跑”起来，提前为春节前后生产经营储备充足的人力资源。2022年12月30日在佛山举行的助企纾困专场招聘会上，27家企业共提供了4559个岗位，涵盖一线普工、装配技工、测试工程师等岗位，共吸引了10190名求职者通过线上线下渠道应聘。

　　紧接着，1月11日-14日，佛山人社部门抢抓节前务工人员的返乡时点，组织三家用工体量大的佛山企业到甘肃省陇南市参加现场招聘活动，提供冲压工、丝印工、压铸工、装配工等岗位，招聘人数超1200人。现场有130名务工人员与企业达成初步就业意向。有参会企业表示，这些节前招聘活动一定程度上缓解了企业节后招工难题。

　　“稳岗留工”礼包

　　佛企“用薪”也“用心”

　　在“逆向招工”的同时，佛企更是想方设法“留人留工”。

　　提升薪资和个人成长空间，是企业提升人员留岗率的不二法宝。佛山市国星光电股份有限公司是一家生产LED及其应用产品的企业，该公司人力资源部招聘主管刘静宇告诉记者：“作为制造业，在2022年大环境不是特别好的情况下，我们还是不断完善薪酬增长机制，福利待遇有所提升，并发放了年终奖。”同时，企业打通职业发展渠道，让员工在职业发展上有“盼头”。得益于一系列组合拳，刘静宇透露，目前公司约有4000名员工，预计春节后的返岗率会比较高。

　　春节“稳岗留工”，佛企“用薪”也“用心”。记者了解到，广东星星制冷设备有限公司、广东新宝电器股份有限公司、佛山市顺德区东菱智慧电器科技有限公司等多家佛山重点企业，纷纷发放如带人补贴、路费补贴、返职补贴、夫妻住房补贴、坚守岗位奖、准时到岗奖等多个稳岗礼包，用真金白银提前留人留工，努力形成“老乡带老乡”的稳岗机制，培养员工对企业的归属感，促成企业与员工的“双向奔赴”。

　　其中，有顺德企业对春节留守的7-8级员工提供福利：除夕到年初三将安排班车送员工往返顺德大良购物、游玩，除夕到年初三留守员工还可在公司饭堂免费就餐。为了鼓励员工节后返职，该企业还将对春节后正式开工三天内返职的7-8级员工给予返职补贴，并对1月26日-3月5日期间返职和入职的老员工和新员工补贴车费200元/人(需返职/在职满1个月)。

　　此外，佛山市总工会已全面启动“情暖劳动者·喜粤过大年”新春系列活动，送出4500份“年夜饭”礼包、近6000份年货慰问包。其中，暖心“年夜饭”礼包用于慰问春节期间坚守岗位的企业异地务工人员、新就业形态劳动者、医务工作者等。

　　节后“重头戏”

　　佛山全市集中开展过百场现场招聘

　　“重头戏”还在春节后。据悉，为保障异地务工人员顺利返岗，佛山人社部门将学习借鉴往年好经验、好做法，提供“点对点，一站式”劳务协作地区务工人员免费接送服务，省市两级预计组织专列(车)不少于10班(次)。

　　节后招聘会更是重中之重。春节后，佛山人社部门将集中开展100余场现场招聘活动，10场直播带岗系列活动，对外发布超2万个就业岗位。

　　目前，佛山人社部门已在佛山人才网上线“春节企业用工服务专题页”，广泛收集企业用工信息，将为重点企业、重点群体等开展有针对性的主题招聘活动。招聘形式也将与时俱进，通过线上和线下相结合，本地招聘和外地招聘相结合，为重点企业提供直播带岗、专人对接等服务，多种形式满足企业的招聘需求。

　　在节后用工高峰期，佛山人社部门还将组织企业“走出去”帮助解决用工问题，统筹五区奔赴黔东南州、广西、云浮等劳务协作地开展系列招聘活动，重点吸纳生产一线工人。

　　“我们的订单情况还不错，年后将会到黔东南州，在当地人流量密集的地方开展招聘，计划招700-800名一线技术工人。”刘静宇表示，除了现场招聘，公司还鼓励老员工内推新员工，并设立了具有吸引力的推荐奖。“与很多公司只发给老员工不同，我们对新老员工都有奖励，加起来最高可达2500元。”

　　破解“用工难”

　　校企共育技能人才

　　岁末年初，既有企业“招工难”，也有求职者感叹“找工难”，这背后是劳动力供需的结构性错位。在制造业转型升级步伐加快的佛山，解决这一矛盾显得尤为急切。

　　近日出炉的2022年四季度“佛聘发布”报告显示，从求职者文化程度的供求来看，职高/技校/中专学历求职者的求人倍率最高，达到了2.26，反映了佛山作为制造业大市，对技能人才的需求比较旺盛。

　　佛山群志光电有限公司正是对技能人才求贤若渴的企业之一。相关工作负责人表示：“我们在佛山形成了智能制造的生态体系，对机电类、自动化、数控类、工业机器人等专业的技能人才需求非常大。”

　　深化校企合作和产教融合，有助于院校培育更适销对路的技能人才，破解部分企业用人短缺的困局。对此，刘静宇表示，国星光电较早在校企合作和产教融合方面开展了探索，目前效果显著，不少研发岗位人才就是从大专院校招聘进来的。

　　同样重视技能人才培养的还有格兰仕。通过协同培养、名企跟岗、现代学徒制、格兰仕订单班等人才培养项目，格兰仕展开了多元化的校企合作，积极融入教学与管理工作，为学生实习就业提供最优资源保障，提升人才培养的实用性和时效性。2022年，共有1946个技校实习生在格兰仕接受了体系化的技工职业教育与实践培训。

　　截至2022年底，佛山全市拥有接近120万技能人才。佛山正从政府、企业、学校、社会等多个层面，持续推动技能人才精准培养，加快建立从技校生到产业工人再到技术领军人才的成长成才梯队，为推进“制造业当家”提供坚强人才支撑。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）