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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

闽藏协奏山海歌 唐卡漆画相映红******

　　藏族青年画师仁青郎加（右一）在自己的工作室指导学徒创作唐卡漆画作品。

　　唐卡漆画作品《天路》仁青郎加作

　　唐卡漆画作品《白塔桃花风景图》阿旺曲扎作

　　在福建省援藏工作队大力支持下已建设完工的昌都唐卡漆画基地。（本文配图由昌都市文化局提供）

　　跟随福建省艺术馆艺术创作部副主任何肃先，记者走进一个面积超300平方米的大厅。这是位于西藏自治区昌都市卡若区的文创展示中心——唐卡漆画展陈大厅，也曾是开展培训的“教室”。四周桌子上，一幅幅大小不一的漆画摆放有序。看着这些画作，这名福建援藏干部瘦削的脸上难掩骄傲。

　　走近一幅画作细看，宽近1米，高足1米有余，画面是雪山，蛋壳、漆料等多种原料在画布上有序排列，贡献各自的色彩，绘就了一幅高原特有的日照金山景色。据何肃先介绍，这是这期新参加培训班的画师创作的。

　　参加培训的唐卡漆画画师，大多是昌都从事唐卡创作中的年轻一代。在福建省援藏工作队的积极推动下，唐卡漆画在昌都落地生根4年有余，先后已有160多名本地画师参与其中。

　　从一个人开始的绘画之路

　　唐卡，指用彩缎装裱而成的卷轴画，具有鲜明的民族特色；福建漆画，则是从依附于工艺美术脱胎成为纯艺术的架上绘画形式。在福建省援藏工作队的努力下，它们融合产生了新的艺术形式——唐卡漆画。

　　7岁开始学习传统唐卡，青年画师仁青郎加被称为唐卡漆画的“第一人”。出身唐卡世家，仁青郎加从小就在父辈绘制的唐卡下牙牙学语；长大后，他跟随曾祖父嘎玛德勒和父亲曲英江村一笔一笔地学习绘制唐卡。

　　2018年，在昌都市文化局的委派下，仁青郎加来到厦门，参加了福建省艺术馆在厦门举办的首届中国农民漆画高级研修班。那是他第一次与漆画相识——“怦然心动！”哪怕时间过去许久，他依旧记得自己第一次看见漆画的心情。那时，他的内心如触电般闪过一个念头：“这些东西如果拿来画唐卡，会是怎样？”

　　“出生地”相距千里，唐卡和漆画两种艺术形式有许多不同。福建省青年画院特聘画师朱莉燕介绍，从颜色来说，唐卡用的是牛骨熬的胶，而漆画用的是漆树的汁液，唐卡偏亚光，漆画更明亮；在绘画语言上，唐卡主要采用渲染、叠加的手法，而漆画则侧重研磨、黏贴、镶嵌等技法。

　　然而，不同之间孕育共通，差异之中存在互补。据朱莉燕介绍，漆画的技法，会让唐卡在画面的立体感、空间感和材质对比感上有更丰富的展现，借用漆的元素，唐卡材质变得更高级，表现也更精美。

　　福建美术馆馆长邱志军认为，唐卡漆画的出现不是简单的“跨界”或是工艺创新，而是一种当代美学的主动选择，它打开了艺术样式的另一扇门。

　　尝试并不容易。漆画的创作材料是天然大漆，过敏是漆画初学者需要面临的巨大挑战。第一次用漆画的手法创作唐卡，仁青郎加需要跟大漆打交道，因为过敏，他的双手肿得无法弯曲，脸也肿得通红。但他都咬牙坚持了下来，最终克服了过敏反应，创作出自己的第一幅唐卡漆画作品。

　　获得更多人的认同与肯定

　　在福建学习的过程中，仁青郎加又完成了自己的第二幅作品。“第一次创作唐卡漆画，画作显得很稚嫩。第二幅作品经过认真打磨，唐卡漆画的融合更加成熟，我觉得可以拿出去给更多人看看了。”仁青郎加说。

　　这幅作品后来被推荐参加国家艺术基金项目“乡野漆彩——中国农民漆画展”日本东京站的展出。展会现场，四周人来人往，仁青郎加焦急地等待着。不一会儿，一名男子来到这幅作品前仔细端详。听了介绍，他问仁青朗加：“这画出售吗？什么价格？”买下画作后，他还专门留下了仁青郎加的联系方式，希望以后有机会继续购买他的唐卡漆画。

　　“看来，这项创新不但有人欣赏，还有一定的市场，这或许是我可以探索的方向。”仁青郎加想。带着自己在福建创作的作品回到家乡，仁青郎加向父辈们介绍了唐卡漆画和自己的想法。

　　作为国家级非遗传承人，仁青郎加的曾祖父嘎玛德勒非常开明——看着仁青郎加的新作，他对这种新手法大为赞叹，对孙子的尝试也表达了支持。但不是所有人都认可仁青郎加的创作。一些唐卡画师表示不理解：“传统唐卡不好吗？为什么非要搞唐卡漆画？”

　　“创新手法，是为了丰富唐卡艺术本身。传承了千年的唐卡，可以有更多新门类，也能让更多人接受唐卡。”仁青郎加这样回应。有人认可，有人怀疑。仁青郎加知道，得自己先干起来，“用成绩说话”。

　　最大的支持来自漆画的故乡福建。听说了仁青郎加想要创作唐卡漆画，福建省援藏工作队立即找到了这个年轻人，希望以唐卡漆画为切口，推进文化产业援藏工作。

　　按照中组部开展“小组团”援藏工作的要求，福建省援藏工作队同福建省委宣传部、省文化和旅游厅、省艺术馆和昌都市文化局组建“唐卡漆画文化产业小组团”，将福建省文化和旅游厅实施的农民漆画艺术精准扶贫模式推广到昌都，培养唐卡漆画画师。

　　做大唐卡漆画朋友圈

　　2019年，作为文化和旅游部“春雨工程”项目之一，福建省艺术馆与昌都市文化局联合举办第一期闽藏唐卡漆画培训班。

　　仁青郎加在培训班里当起了助教。学员白马次仁让他印象深刻：在实践环节，白马次仁选择了相对复杂的创作主题。为了能按时完成作品并参加展览，白马次仁每天下课后都在教室加班绘制。一天晚上两点多，仁青郎加发现教室的灯仍然亮着，他过去一看，原来是白马次仁在专注创作。最终，白马次仁在35天的培训期内如期完成了创作。这批作品后来都在昌都市博物馆展出。看着画作前的观众，白马次仁笑容满面。

　　作为培训班教师的朱莉燕十分欣慰，“唐卡漆画的出现，是在西藏播撒了漆画的种子，不久将会生根发芽。”

　　开办培训班，就是最直接的播种方式——近3年来，昌都已经开设了8期唐卡漆画培训班，越来越多人开始投身唐卡漆画创作。

　　如今，仁青郎加手机里有一个几百人的微信群，里面都是各地学习过唐卡漆画或者对漆画感兴趣的唐卡画师。昌都市各县的画师们在这里咨询问题、分享作品、交换订单，每天都十分热闹。“未来我们可以在昌都成立唐卡漆画协会，以体系化的方式推动唐卡漆画发展，让更多人参与进来。”仁青郎加说。

　　福建援藏干部、昌都市文化局副局长李聆介绍，下一步，福建省援藏工作队将以“唐卡漆画文化产业小组团”为抓手，持续做大做强唐卡漆画文化产业。通过政府扶持、个人主动投资等方式，昌都将持续举办“唐卡漆画技艺培训班”，设立唐卡漆画工作室，培养更多融通理论和画艺的各类人才，并从中挖掘高水平绘画人才，推出一批代表性画师，创作出更多精品画作。

　　清华大学美术学院艺术史论系主任陈岸瑛认为，福建作为漆艺大省，有着国内最为活跃的漆艺创作和经营团体。福建省艺术馆在西藏昌都开展的唐卡漆画技艺培训，既是技术输出和文化帮扶，也是一次互惠的文化交流。

　　闽藏协奏山海歌，唐卡漆画相映红。历史上，民族之间的文化交流，共同铸就了开放包容灿烂的中华民族文化。中国美术家协会副主席徐里认为，大漆艺术和唐卡这两项非物质文化遗产实现了穿越千年的“跨界碰撞”，诞生出唐卡漆画这一新兴的艺术形式。大漆的温润、包容，与唐卡的圣洁、庄严，艺术性地融合在一幅幅作品中，就如同民族之间感情的深度融合。

　　雪域高原的唐卡和大海之畔的漆画相互激扬，唐卡漆画成为新时代民族交往交流交融的生动实践。“这是艺术与文明的融合，更是民族之间的交往交流交融。唐卡漆画从产生到壮大，凝聚着一批又一批福建援藏干部的共同力量，它是民族的交融，也是传承的创新。唐卡漆画相结合的艺术扶贫模式，帮助当地藏族同胞通过绘画的融合，提升扩大了销路，改变了生活方式，为他们带来了更多收入。”福建省援藏工作队领队说。（袁泉 徐驭尧）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）